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Mar 07, 2024

Untersuchung des pathogenen SNP von PKCι in HCV

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 12504 (2023) Diesen Artikel zitieren 167 Zugriffe 1 Details zu Altmetric Metrics Das hepatozelluläre Karzinom ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12504 (2023) Diesen Artikel zitieren

167 Zugriffe

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Das hepatozelluläre Karzinom ist aufgrund seiner komplexen Diagnose, Chemoresistenz und aggressiven Natur eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle. Die Identifizierung des pathogenen Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) in der Proteinkinase C iota (PKCι) kann ein potenzieller Biomarker für die Prognose und Behandlung von HCC sein. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen einem SNP bei PRKCI und dem Risiko für hepatozelluläres Karzinom (HCC) der pakistanischen Bevölkerung. Die gewonnenen Proben wurden zunächst auf ALT-Messungen und die Quantifizierung der Viruslast mittels Reverse-Transkriptase-PCR untersucht. Der PKCι nsSNP rs1199520604 wurde rechnerisch mit mehreren Konsens-Bioinformatik-Tools bewertet, um seine möglichen schädlichen Auswirkungen vorherzusagen. Der Zusammenhang mit dem durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursachten HCC wurde dann mittels ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System Polymerase Chain Reaction) untersucht. Die SNP-Analyse von rs1199520604 wurde in 100 Fällen und 100 Kontrollen durchgeführt. Der homozygote T-Genotyp der Variante rs1199520604 ist ein Risikofaktor-Allel für das HCV-induzierte HCC (Odds Ratio: 4,13, relatives Risiko: 2,01, P-Wert < 0,0001). Der heterozygote Genotyp soll HCV-Patienten vor der Entwicklung eines HCC schützen (P < 0,001). Die Studie verdeutlichte den Krankheitszusammenhang der Variante rs1199520604 mit HCV-induziertem HCC in der pakistanischen Bevölkerung. Diese Variante hat nach weiterer Validierung durch Hochdurchsatzuntersuchungen an einer größeren Kohorte das Potenzial, auf klinischer Ebene umgesetzt zu werden.

Unter den krebsbedingten Todesfällen ist Leberkrebs die zweithäufigste Todesursache weltweit. Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist aufgrund seiner komplexen Diagnose, Chemoresistenz und aggressiven Natur die am häufigsten auftretende Art von Leberkrebs, insbesondere in Entwicklungsländern1. Sie beginnt in Hepatozyten und macht 75–85 % aller Leberkrebsfälle aus. Die Häufigkeit des Auftretens schwankt zwischen 5,1 pro 100.000 Personenjahren in Europa und 17,7 pro 100.000 Personenjahren in Ostasien2. Allein auf Pakistan entfielen im Jahr 2020 4.354 neue Fälle und 4.365 Todesfälle aufgrund von Leberkrebs. Diese unterschiedlichen Raten zwischen den Regionen verdeutlichen Unterschiede im Auftreten von Risikofaktoren3. Neben anderen Risikofaktoren ist das Hepatitis-C-Virus (HCV) einer der wichtigsten Faktoren im Zusammenhang mit der HCC-Entwicklung.

Der Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) ist eine häufige genetische Variation bei Individuen. SNPs sind als genetische Marker für Krankheiten entstanden und zahlreiche SNP-Marker sind in öffentlichen Datenbanken verfügbar. Frühere Studien haben gezeigt, wie wichtig es ist, Mutationen als schädlich oder nicht schädlich zu definieren und mit bestimmten Krankheiten in Zusammenhang zu stehen. Es wurde berichtet, dass SNPs in den Genen GRIK1, MICA, HLA-DQA/DQB und KIF1B mit dem Risiko von HCC5 verbunden sind. Die Proteine ​​der PKC-Familie wurden in mehreren Studien positiv mit HCC assoziiert6,7,8. Allerdings deuteten diese Studien in der Regel auf eine Beteiligung am krebserzeugenden Prozess auf funktioneller Ebene hin. Über einen genetischen Zusammenhang, wie das Vorhandensein von SNPs im PKCι-kodierenden Gen (PRKCI) und die HCC-Anfälligkeit und -Progression, wurde noch nicht berichtet.

PKCι ist eine lipidabhängige Serin/Threonin-Kinase. Es ist an mehreren Signalwegen beteiligt, die das Zellüberleben9,10,11, die Differenzierung10, die Polarität12 und die Mikrotubulidynamik im frühen Sekretionsweg13 regulieren. PKCι gehört zur evolutionär konservierten PKC-Familie. Es hat 596 Aminosäuren und seine Molekularmasse beträgt 68.262 Da. Die PKCι-Aktivität wird durch sekundäre Lipidbotenstoffe (Ceramid, Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat und Phosphatidsäure), Phosphoinositid-abhängige Kinase (PDK1), Tyrosinphosphorylierung und spezifische Protein-Protein-Wechselwirkungen reguliert. Im Vergleich zu anderen PKC-Isozymen ist PRKCI aus evolutionärer Sicht konservierter. Die gesamte Aminosäuresequenzhomologie von PKCι und PKCζ beträgt 72 %, während die Kinasedomänen zu 86 % identisch sind. PKCι zeigt weniger Homologie mit den anderen Isoformen von PKC; Selbst in der hochkonservierten katalytischen Domäne ist es beispielsweise nur zu 53 % mit anderen Proteinen der PKC-Familie identisch14. Polymorphismen in der PKC-Genfamilie wurden zuvor mit dem Auftreten von follikulären Neoplasien der Schilddrüse und Fibrosarkomen in Verbindung gebracht. Nicht-synonyme SNPs in der PKC-Familie wurden ebenfalls mit der Fibroblastentransformation in Verbindung gebracht. Über genetische Assoziationen von PRKCI, wie das Vorhandensein von SNPs im kodierenden Gen und die HCC-Anfälligkeit und -Progression, muss noch berichtet werden. Angesichts des einzigartigen onkogenen Potenzials von PRKCI und der Datenlücke hinsichtlich der Rolle seiner Varianten bei der HCC-Progression haben wir beschlossen, in der aktuellen Studie den Zusammenhang zwischen einer Hochrisiko-PRKCI-Variante rs1199520604 und HCV-induziertem HCC zu untersuchen.

Die Variantendaten wurden von ENSEMBL abgerufen (ENSEMBL-Gen-ID: ENSG00000163558). Missense-Varianten wurden sortiert und dem Transkript ENST00000295797 zugeordnet. Mithilfe von ENSEMBL gewonnener Daten aus verschiedenen Konsenstools (SIFT, PolyPhen2.0, MutationAssssor, CADD, REVEL und MetaLR) wurde die Pathogenität der Varianten vorhergesagt. Die Kriterien für die Einstufung der Varianten in die krankheitsverursachende oder tolerante Klasse wurden aus der 15. Studie ausgewählt. Die Variante, von der vorhergesagt wurde, dass sie am pathogensten ist, wurde für die weitere Validierung ausgewählt.

ARMS-PCR-Primer (Amplification Refractory Mutation System Polymerase Chain Reaction) gegen den identifizierten potenziell häufig schädlichen SNP rs1199520604 wurden mit der Primer-1-Software16,17 entwickelt. Die als Eingabe in Primer1 verwendete Chromosomenanordnung war 38.p13.

Für die SNP-Analyse wurden einhundert Proben von HCC-Patienten und 100 Kontrollproben gesammelt. Der Ethikausschuss der ASAB-Mutterinstitution, der National University of Sciences and Technology, hat die aktuelle Studie genehmigt. Mit mündlicher und schriftlicher Genehmigung wurden im Combined Military Hospital in Rawalpindi Blutproben entnommen. Die Forschung wurde gemäß den Standards und Grundsätzen der Helsinki-Erklärung durchgeführt. Die Einverständniserklärung aller Probanden und/oder ihrer Erziehungsberechtigten wurde eingeholt. Patienten mit Komorbidität mit Herz- oder Stoffwechselerkrankungen wurden ausgeschlossen und die Probe wurde nur von Patienten mit einer HCV-Infektion entnommen (Abb. 1). Zur Beurteilung der Leberfunktion wurden die ALT-Werte gemessen. Die Patienten hatten signifikant höhere ALT-Werte als gesunde Kontrollpersonen (Ergebnisse sind in Abb. 2 dargestellt).

Schematische Darstellung der verschiedenen in dieser Studie verwendeten In-vitro-Methoden. Für den ALT-Level-Test wurden Proben gesammelt und verarbeitet. Aus HCC-Patientenproben wurde virale RNA extrahiert und mit der extrahierten RNA eine qRT-PCR durchgeführt. Abschließend wurde aus den Proben genomische DNA extrahiert. Die extrahierte DNA wurde durch Gelelektrophorese nachgewiesen, gefolgt von der Durchführung einer ARMS-PCR und der Anwendung von Statistiken auf die Ergebnisse der ARMS-PCR.

Vergleich der ALT-Konzentration bei HCC-Patienten und der Kontrolle. Der ALT-Spiegel ist bei HCC-Patienten höher als bei Kontrollproben.

Die für die genomische DNA-Extraktion verwendete Methode war die Phenol-Chloroform-Methode8,18. ARMS-PCR wurde durchgeführt, um einzelne Nukleotidveränderungen in PRKCI nachzuweisen. Für diese Art der PCR wurden spezifische Tetra-Primer, zwei interne Primer (vorwärts und rückwärts) und zwei externe Primer (vorwärts und rückwärts) gegen den ausgewählten SNP verwendet. Die SNP-spezifischen Primer waren innere Primer, die zum Nachweis verwendet wurden. Die Sequenzen für Primer sind: Vorwärts-Innen-5′-GTGAAAGCCTACTACCACG-3′, Rückwärts-Innen-5′-TCCCAGGACACTCATCA-3′, Außen-Vorwärts-5′-AGGTGGGCAGGTAGGT-3′ und Außen-Rückwärts-5′-CACCCCTATCACTTCGTC-3′. PCR-Produkte wurden auf einem 2 %igen Gel laufen gelassen und die Bandengröße wurde durch Vergleich mit der Thermo Scientific GeneRuler 100 bp DNA Ladder bestimmt.

Für die Analyse der Viruslast bei den HCC-Patienten wurde mittels FAVOREGEN KIT® virale RNA aus dem Blut des Patienten extrahiert. Zu diesem Zweck wurden 200 µl Serum in einem 1,5 ml Mikrozentrifugenröhrchen mit 500 µl VNE-Puffer kombiniert. Diese Mischung wurde 5–7 s lang gevortext. 500 µl 75 %iges Ethanol wurden zugegeben und erneut 5–7 s lang gevortext. Anschließend wurde es in eine Spin-Säule gegossen und 1 Minute lang bei 8000 U/min zentrifugiert. Anschließend wurde die Spin-Säule entfernt und das Sammelröhrchen entsorgt. Die RNA wurde auf dem Filter der Spin-Säule zurückgehalten, der dann in ein neues Sammelröhrchen gegeben wurde, und 500 µl Waschpuffer 1 wurden in die Spin-Säule gegeben und 1 Minute lang bei 8000 U/min zentrifugiert. Das Sammelröhrchen wurde gewechselt, 750 µl Waschpuffer 2 zugegeben und 1 Minute bei 14.000 U/min zentrifugiert. Der Zentrifugationsschritt wurde zweimal wiederholt, um den Filter zu trocknen. Zuletzt wurde der Filter in ein neues 1,5-ml-Mikrozentrifugenröhrchen gegeben und 50 µl RNase-freies Wasser hinzugefügt. Das Eppendorf mit dem Filter wurde 1 Minute lang bei 8000 U/min zentrifugiert. Das RNA-Eluat wurde bei –20 °C gelagert.

Blutvirale RNA wurde mit dem FavorPrepTM Viral DNA/RNA Kit extrahiert, um die Viruslast in einer Patientenprobe zu bewerten (Katalog-Nr. FAVNK 001–1). 200 µl Blut und 500 µl VEN-Puffer wurden in einem Eppendorf-Röhrchen für 5–7 s vortexen kombiniert. Das Röhrchen wurde nach Zugabe von 500 µl 75 %igem Ethanol mindestens 5–7 s lang gevortext. Das Material wurde zur Spinnsäule transportiert und eine Minute lang bei 8000 U/min geschleudert. Das Sammelröhrchen wurde entsorgt und ein neues Röhrchen mit dem Filterröhrchen eingesetzt. Nachdem 500 µl Waschpuffer 1 hinzugefügt und zentrifugiert worden waren, wurde die Mischung 1 Minute lang bei 8000 U/min zentrifugiert. Das Sammelröhrchen wurde ausgetauscht, 750 µl Waschpuffer 2 hinzugefügt und das Röhrchen eine Minute lang bei 14.000 U/min zentrifugiert. Dieser Ansatz wurde zweimal zum Trocknen des Filters verwendet. Filterröhrchen in Eppendorf-Röhrchen überführen, 50 µl RNase-freies Wasser hinzufügen und eine weitere Minute bei 8000 U/min zentrifugieren. Nach dem Übertragen der RNA-Probe in ein Röhrchen wurde diese bei –20 °C gelagert.

Die gesammelten Genotypisierungsdaten wurden mit GraphPad Prism 9 statistisch analysiert. Der Chi-Quadrat-Test wurde sowohl bei der Patienten- als auch bei der Kontrollgruppe durchgeführt. Darüber hinaus wurden Risiko- und Chancenverhältnisse sowie berechnete Konfidenzintervalle mithilfe des Fisher-Exact-Tests gemessen. Statistische Signifikanz wurde angenommen, wenn der p-Wert weniger als 0,005 betrug.

Die Genehmigung für die Studie wurde vom Institutional Review Board der National University of Science and Technology (NUST), Pakistan, eingeholt (IRB Nr. 10-2021-01/01). Die Einverständniserklärung aller Probanden und/oder ihrer Erziehungsberechtigten wurde eingeholt.

Mehrere Konsens-Tools zeigten Pathogenität der Variante rs1199520604; Daher wurde diese Variante weiter auf ihre Assoziation mit HCV-vermitteltem HCC validiert. Der Zusammenhang wurde bei 100 Patienten und 100 gesunden Personen mittels Genotypisierungs-PCR untersucht. Die Analyse ergab eine signifikante Assoziation des SNP in homozygot mutierter Form (d. h. TT) mit HCC im Vergleich zum heterozygoten GT-Genotyp und dem homozygoten Wild-Genotyp GG (Tabelle 1; Odds Ratio 1,134, relatives Risiko 2,012, P-Wert < 0,0001). Dies zeigt, dass der Polymorphismus mit dem TT-Genotyp das Risiko des Auftretens einer Erkrankung erhöhte.

Es wurde ein Vergleich des PRKCI-Polymorphismus mit HCC-Patienten und Kontrollen durchgeführt (Tabelle 2). Die erhaltenen Daten stützen die in Tabelle 1 beschriebenen Ergebnisse. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen wurde festgestellt, dass das mutierte homozygote Allel TT mit der Krankheit assoziiert ist. Der P-Wert für Männer und Frauen mit Allel TT betrug 0,0006 bzw. 0,0015, was die Signifikanz der Ergebnisse unterstreicht.

Der Virustiter bei Patienten wurde mittels qRT-PCR gemessen. Die Analyse der Viruslast gegen PKCι SNP rs1199520604-Allele zeigt signifikante Unterschiede. Die durchschnittliche Viruskopienzahl für die Allele GG, TT und GT von rs1199520604 wurde ermittelt und anschließend analysiert. Dies zeigt, dass Patienten mit GG-Allel eine höhere Viruskopienzahl (560.095.306,7 Kopien/ml) im Vergleich zu Patienten mit TT- und GT-Allelen aufweisen, was darauf hindeutet Möglicherweise besteht eine Korrelation zwischen der Viruslast und den Genotypen von RS1199520604 (Abb. 3).

HCV-Viruslast, aufgetragen gegen homozygote wilde (GG), heterozygote (GT) und homozygote mutierte (TT) Genotypen von HCC-Patienten. Das GG-Allel weist im Vergleich zu den TT- und GT-Allelen eine deutlich höhere Viruslast auf.

Mehrere genetische und umweltbedingte Faktoren sind an der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) beteiligt. Einer der wichtigsten Faktoren im Zusammenhang mit der HCC-Progression ist neben anderen Risikofaktoren das Hepatitis-C-Virus (HCV)4. Das Auftreten von HCV-induziertem HCC nimmt weltweit zu, insbesondere in Entwicklungsländern. Ein erhebliches Problem bei den meisten Krebsarten ist die Erkennung der Krankheit im Frühstadium, wie es beim HCC der Fall ist. Die Veränderung der Proteinexpression und ihrer strukturellen und funktionellen Eigenschaften wurde oft mit dem Vorhandensein bestimmter Arten von Polymorphismen in der genetischen Sequenz in Verbindung gebracht19,20,21; Allerdings ist nicht viel über die Rolle von PRKCI-Variationen beim natürlichen Polymorphismus bekannt. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, schädliche nsSNPs im PRKCI-Gen zu identifizieren, da nsSNPs den größten schädlichen Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion haben22.

In der aktuellen Studie wurden nur Missense-Varianten berücksichtigt, da sie direkt an Krankheitspathologien beteiligt sind und Auswirkungen auf das gewählte Behandlungsschema haben. Daher wurde in dieser Studie SNP in PRKCI mit HCC korreliert, um einen neuen prognostischen Marker für HCC zu identifizieren. Der ausgewählte SNP (rs1199520604) erwies sich bei der Verarbeitung mit verschiedenen Computertools als am schädlichsten. Dieser SNP (rs1199520604) fällt in die PB1-Domäne (die ausschließlich atypischen PKCs vorkommt) von PKCι23. Das SNP wandelt die Aminosäure Glycin an Position 34 in Tryptophan um. Die PB1-Domäne erleichtert Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen PKCι und anderen Proteinen mit PB1-Domäne, wie Par-6 (partitioning-defective 6)12,24, ZIP/p6225 und MEK5 (MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase)/ERK (extrazelluläre signalregulierte Kinase) Kinase 5)26. Die PB1-Domäne befindet sich in der Nähe einer hochkonservierten Region, was sie zu einem interessanten therapeutischen Ziel für die Krebsbehandlung macht23. Die Analyse der PCR-Ergebnisse nach der Amplifikation des SNP in 200 Proben (100 Kontrollen und 100 HCV-induzierte HCC-Patienten) ergab, dass das homozygote mutierte Allel TT im Vergleich zu homozygoten GG- und heterozygoten GT-Allelen eine signifikante Korrelation mit HCC aufwies. Die Analyse der PCR-Daten zum Geschlecht deutete auch auf einen signifikanten Zusammenhang der gleichen Allele sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit der Krankheit hin. Allerdings war das relative Risiko-Odds-Verhältnis bei Männern etwas signifikanter als bei Frauen. Dieser Unterschied könnte sich auch in der höheren Inzidenzrate von HCC bei Männern als bei Frauen bemerkbar machen27,28. Der Zusammenhang zwischen Polymorphismus und genetischen Erkrankungen gibt uns Aufschluss über die Anfälligkeit und kann auch für die Frühdiagnose genutzt werden29,30. Somit könnte dieser SNP (rs1199520604) ein potenzieller Biomarker für die Prognose von HCC sein.

Es wurde festgestellt, dass ein hoher Alanin-Aminotransferase-Spiegel mit HCV-induziertem HCC zusammenhängt und zu einer schnellen Krankheitsentwicklung führen kann31. Die ALT-Spiegel bei HCC-Patienten im Vergleich zur Kontrolle zeigten deutlich erhöhte ALT-Spiegel bei HCC-Patienten (106 IU/L). Die Assoziation der Viruslast mit den Allelen rs1199520604 wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Genotyp und Viruslast zu analysieren. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit dem Genotyp GG eine hohe Viruslast aufweisen, gefolgt von TT und GT. Dies könnte auf die Beseitigung der Viruslast im Laufe der Zeit zurückzuführen sein, da die Literatur eine Beseitigung der HCV-Virus-RNA bei Patienten zeigt, die mit HCV/HIV-1 koinfiziert sind und den Genotyp rs12979860-Polymorphismus CC aufweisen32.

Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass der pathogene SNP (rs1199520604) von PKCι, der mithilfe von Computertools identifiziert wurde, stark mit HCV-induziertem HCC assoziiert ist. Diese Assoziation weist darauf hin, dass der SNP (rs1199520604) als prognostischer Marker für HCV-induziertes HCC dienen könnte. Bei HCC-Patienten wurden hohe ALT-Werte beobachtet, und eine Korrelation zwischen den Genotypen von PKCι SNP rs1199520604 und der Viruslast gab Aufschluss darüber, dass möglicherweise ein Zusammenhang zwischen ihnen besteht. Das Expressionsprofil von PKCι bei der G34W-Mutation muss weiter untersucht werden, um seine Rolle als prognostischer oder diagnostischer Marker aufzuklären und neue therapeutische Wege für die HCC-Behandlung zu eröffnen. Der Zusammenhang zwischen der Viruslast und den PKCι-SNP-rs1199520604-Genotypen muss auf molekularer Ebene untersucht werden, um die Korrelation besser zu erklären. Weitere In-vitro- und In-vivo-Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen der Variante auf die Struktur und Funktion nativer Proteine ​​sowie die Auswirkungen auf die Tumorprogression zu ermitteln.

Alle relevanten Daten wurden im Manuskript bereitgestellt, das während der aktuellen Studie verwendet und/oder analysiert wurde, und sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren dankten den Forschern, die das Projekt mit der Nummer (RSP2023R502) unterstützen, der King Saud University, Riad, Saudi-Arabien, für die Finanzierung dieses Projekts.

Das Projekt wurde vom Forscher mit der Projektnummer (RSP2023R502) der King Saud University, Riad, Saudi-Arabien, finanziert.

Abteilung für Biotechnologie im Gesundheitswesen, Atta-Ur-Rahman School of Applied Biosciences (ASAB), National University of Sciences and Technology (NUST), Islamabad, Pakistan

Naila Khan, Khushbukhat Khan, Yasmin Badshah, Maria Shabbir und Saira Justin

Forschungsdienst, Minneapolis VA Health Care System, Minneapolis, MN, USA

Janeen H. Trembley

Abteilung für Labormedizin und Pathologie, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

Janeen H. Trembley

Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

Janeen H. Trembley

Fakultät für Biochemie und Biotechnologie, Universität Punjab, Lahore, Pakistan

Naeem Mahmood Ashraf

Agrarforschungsinstitut, Tarnab, Peshawar, Pakistan

Lubna Dänisch

Abteilung für Community Health Sciences, Hochschule für angewandte medizinische Wissenschaften, King Saud University, Riad, Saudi-Arabien

Tayyaba Afsar, Ali Almajwal und Suhail Razak

Hochschule für Krankenpflege, Naturwissenschaften, King Saud University, Riad, Saudi-Arabien

Zafarul Hasan

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Konzeptualisierung, NK, KK., YB, NMA und SR; Methodik, MS, LD, NK, KK und NMA; Experimentieren, NK, KK; Validierung .SR; formale Analyse, NK., ZH, KK, TA, AA, JHT und LD; Untersuchung, NK, J.HT., KK und TA.; Ressourcen, MS, SR, ; Datenkuration, NMA SJ, SR, ; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, JHT; Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten, KK, SR, TA, JHT, SJ, YB und MS; Visualisierung, NK, AA, MS und NMA; Aufsicht, MS; Projektverwaltung, MS; Finanzierungseinwerbung, SR, ZH, JHT und MS Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Maria Shabbir oder Suhail Razak.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Khan, N., Khan, K., Badshah, Y. et al. Untersuchung des pathogenen SNP von PKCι bei HCV-induziertem hepatozellulärem Karzinom. Sci Rep 13, 12504 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39804-0

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Eingegangen: 02. Februar 2023

Angenommen: 31. Juli 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39804-0

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