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Apr 23, 2024

CSF1R reguliert Schizophrenie

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 286 (2023) Diesen Artikel zitieren 30 Zugriffe 1 Altmetric Metrics Details Es ist bekannt, dass Mikroglia sowohl in Menschen- als auch in Tiermodellen Stress und Angst regulieren.

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 286 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Es ist bekannt, dass Mikroglia sowohl im Menschen- als auch im Tiermodell Stress und Angst regulieren. Psychosozialer Stress ist der häufigste Risikofaktor für die Entwicklung einer Schizophrenie. Allerdings ist nicht genau geklärt, wie Mikroglia/Gehirnmakrophagen zur Schizophrenie beitragen. Wir stellten die Hypothese auf, dass in Mikroglia/Makrophagen exprimierte Effektormoleküle über die Regulierung der Stressanfälligkeit an Schizophrenie beteiligt sind.

Wir rekrutierten eine Kohorte von Patienten mit Schizophrenie der ersten Episode (FES) (n = 51) und alters- und geschlechtsgepaarten gesunden Kontrollpersonen (HCs) (n = 46) mit bewerteter Stresswahrnehmung. Wir führten eine Blut-RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns durch und maßen den Plasmaspiegel des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R). Darüber hinaus untersuchten wir ein Mausmodell für chronischen unvorhersehbaren Stress (CUS) in Kombination mit einem CSF1R-Inhibitor (CSF1Ri) (n = 9 ~ 10/Gruppe) auf Angstverhalten und Mikroglia-Biologie.

FES-Patienten zeigten höhere Werte der Skala für wahrgenommenen Stress (PSS, p < 0,05), niedrigere Blut-CSF1R-mRNA- (FDR = 0,003) und Protein- (p < 0,05) Werte sowie kleinere Volumina des oberen Frontalgyrus und des Parahippocampus-Gyrus (beide FDR < 0,05) als HCs. In der Blut-RNA-Seq standen CSF1R-assoziierte, unterschiedlich exprimierte Blutgene mit der Gehirnentwicklung in Zusammenhang. Wichtig ist, dass CSF1R eine negative Assoziation des oberen Frontalgyrus mit PSS (p < 0,01) bei HCs, aber nicht bei FES-Patienten ermöglichte. Im Maus-CUS+CSF1Ri-Modell verstärkte CSF1Ri ähnlich wie bei CUS die Angst (beide p < 0,001). Gene für die Angiogenese des Gehirns und die Intensität der CD31+-Blutgefäße wurden nach der CUS-CSF1Ri-Behandlung gedämpft. Darüber hinaus verringerte CSF1Ri bevorzugt juxtavaskuläre Mikroglia/Makrophagen und induzierte morphologische Veränderungen der Mikroglia/Makrophagen (alle p < 0,05).

Mikroglialer/makrophagischer CSF1R regulierte Schizophrenie-assoziierten Stress und Gehirnangiogenese.

Peer-Review-Berichte

Schizophrenie ist eine komplexe neurologische Entwicklungsstörung, die in der Regel durch Umweltbelastungen bei genetisch prädisponierten Personen verursacht wird [1] und in Tiermodellen rekapituliert werden kann [2]. Es wurde gezeigt, dass psychosoziale Stressfaktoren die Symptome einer Schizophrenie auslösen oder verschlimmern [3, 4], und sowohl bei Schizophreniepatienten [5, 6] als auch bei Nagetieren [7] geht dem Ausbruch einer Psychose normalerweise eine erhöhte Stressreaktion voraus.

Dystrophien der kortikalen und assoziierten limbischen Strukturen werden häufig sowohl bei Schizophreniepatienten [8,9,10] als auch bei Tiermodellen mit chronischem psychosozialem Stress beobachtet [11]. Zu den neurobiologischen Substraten, die stressbedingten Gehirnveränderungen zugrunde liegen, können sowohl beeinträchtigte neuronale Projektionen über verschiedene Gehirnstrukturen hinweg [12] als auch eine verstärkte lokale Mikroglia/Astrozyten-vermittelte Neuroinflammation gehören [13, 14].

Glia sind wichtige Regulatoren für die strukturelle und funktionelle Konnektivität des Gehirns. Darüber hinaus stellen Borderline-/Barriere-assoziierte Makrophagen auch einen wichtigen zellulären Wächter im normalen erwachsenen Gehirn dar [15]. Ihre Überaktivierung kann die synaptische Beschneidung verstärken, Angiogenese und Neurogenese verhindern und einen neuronalen und myelinischen Verlust induzieren [16,17,18]. Dennoch sind Immunzellen, insbesondere Mikroglia, auch für die Homöostase des Gehirns mit neuroprotektiven Funktionen von Vorteil und können zur Stressanpassung beitragen, wie andere und wir an Mäusen gezeigt haben [19, 20].

Der Kolonie-stimulierende Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die für die Entwicklung und Funktion myeloischer Zellen, einschließlich Mikroglia und Monozyten, von entscheidender Bedeutung ist [21]. Sowohl menschliche Probanden mit CSF1R-Funktionsverlustmutation als auch Csf1r-/-Mäuse weisen eine verkürzte Lebensdauer, einen Verlust von Mikroglia und Makrophagen sowie neurologische Entwicklungsstörungen auf [22, 23]. Während die genetische oder pharmakologische Hemmung von CSF1R (CSF1Ri) bei erwachsenen Tieren keine schwerwiegenden Verhaltensänderungen hervorrief [24], zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass ein Csf1r-Haplomangel bei Mäusen angstlösend war [25]. Die CSF1Ri-induzierte Mikroglia-Ablation verbesserte das Angstlernen und das Gedächtnis [26, 27], während die Mikroglia-Repopulation repetitives Verhalten und soziale Defizite korrigierte [28, 29]. Darüber hinaus verbesserte CSF1 depressives Verhalten bei Mäusen nach chronischem unvorhersehbarem Stress (CUS) [30]. Es wurde über einen niedrigeren CSF1R im postmortalen Gehirn von Patienten mit chronischer Schizophrenie berichtet [31,32,33]. Die genaue Rolle von CSF1R bei Schizophrenie im Zusammenhang mit psychosozialem Stress ist jedoch weiterhin unklar.

Wir haben zuvor berichtet, dass kumulativer Stress mit einer Ausdünnung der Kortikalis und kognitiven Defiziten bei Patienten mit Schizophrenie der ersten Episode (FES) verbunden war [34]. In der vorliegenden Studie stellten wir die Hypothese auf, dass CSF1R-beteiligte Mikroglia-/Makrophagenfunktionen mit schizophreniebedingter Stressmodulation über die Regulierung der kortikalen und subkortikalen Strukturen des Gehirns verbunden sind. Um die Rolle von Mikroglia oder myeloischen Zellen bei der Stressregulation im Zusammenhang mit Schizophrenie besser zu verstehen, untersuchten wir zunächst eine Kohorte von FES-Patienten, die im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (HCs) eine höhere Stresswahrnehmung zeigten, indem wir ihre Bluttranskriptomik, Plasma-CSF1R-Spiegel und Gehirnstrukturen maßen. Darüber hinaus verwendeten wir ein CUS-Mausmodell in Kombination mit pharmakologischem CSF1Ri, um die Reaktion von Mikroglia/Makrophagen durch Gehirn-RNA-Seq, Immunhistochemie, Durchflusszytometrie und Tierangsttests zu charakterisieren.

Die für diese Studie rekrutierten FES-Patienten (n = 128) stammten aus dem Beijing Hui Long Guan Hospital. Bei den Patienten wurde Schizophrenie gemäß dem Strukturierten Klinischen Interview für DSM-IV (SCID) unabhängig von zwei Psychiatern diagnostiziert. Einschlusskriterien waren: (1) 18–54-jährige Han-Chinesen; (2) Krankheitsdauer ≤ 3 Jahre (durchschnittlich < 1 Jahr); und (3) keine Medikamente oder weniger als 2 Wochen lang antipsychotische Medikamente zum Zeitpunkt der Blutentnahme. Aus der örtlichen Gemeinde wurden alters- und geschlechtsangepasste HCs (n = 111) rekrutiert. Kandidaten, die die Einstellungskriterien nicht erfüllten, wurden ausgeschlossen. Zu den weiteren Ausschlusskriterien gehörten: (1) andere psychiatrische Störungen, die gemäß der DSM-IV-Achse I diagnostiziert wurden; (2) schwere körperliche Erkrankung; (3) kürzliche Infektion oder Behandlung mit Physiotherapie oder Psychotherapie; (4) geistige Behinderung oder schwere Erkrankung des Nervensystems; und (5) Stillzeit oder Schwangerschaft. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde von der Institutionellen Ethikkommission des Beijing Huilongguan Hospital mit der Lizenznummer 2017–49 genehmigt. Die traumatischen Erfahrungen der Teilnehmer (FES: n = 51, HC: n = 46) in der Vergangenheit wurden mithilfe des Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) ausgewertet, einem selbstberichteten Fragebogen mit 29 Punkten einer retrospektiven Maßnahme, der fünf nachteilige Faktoren umfasst [35] und validiert wurde Chinesisch [36]. Der Stresspegel der Teilnehmer wurde anhand der Skala für wahrgenommenen Stress (Persence Stress Scale, PSS) bewertet, einem 14-Punkte-Fragebogen zur Messung von Gefühlen und Gedanken im letzten Monat [37], validiert auf Chinesisch [38]. Die Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSSt) wurden unabhängig von zwei Psychiatern gemessen. Einzelheiten finden Sie im Zusatzmaterial.

Die strukturellen MRT-Daten des Gehirns wurden mit einem Siemens Prisma 3.0 T MRT-Scanner mit einer 64-Kanal-Kopfspule erfasst. Um Kopfbewegungen zu minimieren, wurden Schaumstoffpolster verwendet. Sagittaler dreidimensionaler magnetisierungsvorbereiteter Rapid Acquisition Gradient Echo (MPRAGE) wurde verwendet, um die anatomischen Daten jedes Teilnehmers gemäß dem ENIGMA-Protokoll mit der FreeSurfer-Software zu sammeln [39, 40]: Wiederholungszeit (TR)/Echozeit (TE)/Inversionszeit ( TI) = 2530/2,98/1100 ms, Flipwinkel (FA) = 7º, Sichtfeld (FOV) = 256 × 224 mm2, Pixel-/Lückengröße = 1/0 mm, Matrixgröße = 256 × 224 Bit. Nach dem Scannen beurteilten zwei Radiologen die Bildqualität und falls signifikante Artefakte auftraten, wurden die Bilder erneut erfasst. Es wurden das intrakranielle Volumen (ICV) und die regionalen Volumina der bihemisphärischen kortikalen/subkortikalen Strukturen des Gehirns gemessen.

Menschliches Blut (5 ml) wurde zwischen 7 und 9 Uhr nach dem Fasten über Nacht mit PAXgene™-Blut-RNA-Röhrchen (Applied Biosystems) gesammelt. Die Röhrchen wurden nach der Probenahme mindestens 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt und sofort bei -80 °C gelagert. Gesamt-RNAs aus menschlichem Blut (Applied Biosystems) und Maus-PFC (Molecular Research Center) wurden mithilfe der NanoDrop-Spektrophotometrie (ThermoFisher) extrahiert, quantifiziert und auf Reinheit untersucht und sofort zur Messenger-RNA-Sequenz an die Beijing Genomics Institution (BGI) gesendet ( nach Globin-mRNA-Entfernung und Qualitätskontrolle) auf der BGIseq-500-Plattform. RNA-seq-Daten von mindestens 20 M sauberen Lesevorgängen wurden auf den Plattformen Galaxy und NetworkAnalyst [41] mit DESEQ2 analysiert. Daten mit einem Varianzperzentilrang < 15 % und Zählungen < 4 wurden herausgefiltert. Log2-Faltenänderungen (Log2FC) für differentiell exprimierte Gene (DEGs) mit einer Benjamini-Hochberg-False-Discovery-Rate (FDR) < 0,05 wurden für den biologischen Signalweg der Genontologie (GO-BP) in DAVID (https://david.ncifcrf.gov/) analysiert. ) und Protein-Protein-Interaktion (PPI) in STRING (https://string-db.org/cgi/input.pl). Genesätze (GS393224, GS393415 und GS393709), die von GeneWeaver (https://geneweaver.org/) abgerufen und für die CSF1R-vermittelte Assoziation mit der Entwicklung des menschlichen Gehirns mit Anmerkungen versehen wurden, wurden weiter auf überlappende Blut-RNA-seq-DEGs untersucht. Gesamt-RNAs wurden revers transkribiert (Thermo Scientific) und RT-QPCR wurde mit entsprechenden Primern (Zusatzdatei 1: Tabelle S1) und qPCR Supermix (Solis BioDyne) auf einem QPCR-Gerät (Applied Biosystems) durchgeführt. Normalisierte Ziel-Actin-ΔCt-Werte wurden weiter als exponentielle Faltänderungen gegenüber dem gemittelten ΔCt der Ctr-Gruppe (2^-ΔΔCt) quantifiziert.

Blutproben (5 ml) wurden wie oben beschrieben in EDTA-K2-Einweg-Vakuumsammelröhrchen (Beijing Dongfang Jianfeng Technology Co. Ltd.) gesammelt. Plasmaproben wurden durch 10-minütige Zentrifugation bei 4000 U/min abgetrennt und sofort bis zur Untersuchung bei -80 °C gelagert. Das CSF1R-Protein wurde mit dem ELISA-Kit (Sandwich Enzyme Linked Immunosorbent Assay) (#RX-XQ-EN13238, Beijing Rongxin Zhihe Biotechnology Co. Ltd.) gemessen. Jede Probe (FES: n = 126, HC: n = 102) wurde doppelt gemessen. Die Intraplatten- und Interplatten-Variationskoeffizienten für den ELISA betrugen 10 % bzw. 15 %.

Männliche Wildtyp-C57BL/6NTac-Mäuse (3 Monate alt, Taconic) wurden unter Standardzuchtbedingungen in einer Labortierhaltung am Institut für Biomedizin und Translationale Medizin der Universität Tartu mit der Lizenz Nr. 171 gezüchtet. Nach einer Woche ( Woche) der Transferadaption wurden die Mäuse zufällig in 4 Gruppen eingeteilt (n = 9 ~ 10/Gruppe): Kontroll-(Ctr)-Vehicle (Veh), CUS-Veh, Ctr-CSF1Ri und CUS-CSF1Ri und unterliegen CUS /Ctr- und CSF1Ri (PLX3397)/Veh-Behandlungen. CUS wurde durch die tägliche Anwendung eines von sieben zufälligen Stressfaktoren über einen Zeitraum von 8 Wochen etabliert, wie wir kürzlich beschrieben haben [42]. PLX3397 (HY-16749/CS-4256, MedChemExpress) wurde in DMSO (D8418, Sigma-Aldrich) gelöst und frisch mit Maisöl (#8267, Sigma-Aldrich) verdünnt. Arzneimittelbehandelte Mäuse wurden, wie berichtet [43, 44], ab der 7. CUS-Woche zwei Wochen lang täglich mit Veh oder PLX3397 (~ 120 mg/kg Körpergewicht) in Nutella gefüttert. Verhaltensexperimente wurden in der 8. Woche durchgeführt (siehe Abb. 3A).

Mäuse wurden 1 Stunde (h) lang an Raumlicht mit ca. 250 Lux gewöhnt. Die zurückgelegte Distanz und Zeit einzelner Mäuse wurde in verschiedenen Zonen einer digitalen Box (44,8 × 44,8 × 45 cm) über eine Software (Technical & Scientific Equipment GmbH) für 30 Minuten (Min.) gemessen. Der Boden der Box wurde nach jeder Maus mit 70 %igem Ethanol gereinigt und gründlich getrocknet.

EPM bestand aus offenen und geschlossenen Armen (jeweils 30 × 5 cm), die sich auf einer zentralen quadratischen Plattform von 5 × 5 cm kreuzten, die auf eine Höhe von 80 cm erhöht war. Mäuse wurden 1 Stunde lang an Raumlicht von ~ 40 Lux gewöhnt. Einzelne Mäuse wurden auf der zentralen Plattform mit Blick auf den offenen Arm platziert und die Zeit, die sie mit offenen/geschlossenen Armen verbrachte, mit einer Software (EthoVision XT, Noduls) 5 Minuten lang aufgezeichnet. Die Arme wurden nach jeder Maus mit 70 %igem Ethanol gereinigt und gründlich getrocknet.

Koronale Kryoschnitte, die den präfrontalen Kortex (PFC) und den Hippocampus (HPC) in einer Dicke von 40 μm enthielten, wurden mit Primärantikörpern einschließlich Kaninchen-Anti-IBA1 (#SKL6615, Wako) und Ratten-Anti-CD31 (#553,370, BD Pharmingen) in PBS-Blockierung inkubiert Puffer über Nacht bei 4 °C, gefolgt von Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG H&L-AlexaFluor488 (#ab175471, Abcam) und Ziegen-Anti-Ratten-IgG H&L-AlexaFluor546 (#119,170, Jackson ImmunoResearch) für 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann in 0,1 μg /ml DAPI (#ACRO202710100, VWR) für 5 Minuten inkubiert und schließlich mit Fluoromount™ Wässrigem Eindeckmedium (# F4680-25ML, Sigma-Aldrich) auf Objektträger montiert. Z-Stapel-Bilder wurden mit einem FV1200MPE-Laser-Scanning-Mikroskop bei 60-facher Vergrößerung (Olympus) aufgenommen. Nach der 3D-Bildrekonstruktion wurde die CD31+-Fläche/gesamte Bildfläche*100 % berechnet. IBA1+-Mikroglia/Makrophagen, deren Zellsoma sich im Bereich des Gefäßradius um ein CD31+-Blutgefäß befanden, wurden als gefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen (VAMs) und andere als nichtgefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen (NVAMs) definiert. Die Fluoreszenzintensitäten der CD31+- und IBA1+-Bereiche sowie die Anzahl (Anzahl) und Morphologie der Mikroglia wurden mit ImageJ gemessen (n = 3 Mäuse/12 Abschnitte/40 bis 200 Zellen pro Gruppe).

Hippocampus-Homogenate wurden gewaschen, 5 Minuten lang bei 500 g zentrifugiert und 1 Stunde lang mit PBS + 10 % Rattenserum blockiert und dann mit Flussmarkern (BioLegend und Miltenyi) von Anti-Maus-Csf1r-Brilliant Violet (BV)605 (135517) gefärbt , BioLegend), CD11b-BV421 (101251, BioLegend), CD45-BV650 (103151, BioLegend), Glast-APC (130–123-555, Miltenyi) und O4-PE (130–117-357, Miltenyi) für 1 H. Gewaschene Zellen wurden in 500 µl PBS resuspendiert und mit einem Fortessa-Durchflusszytometer (BD Bioscience) erfasst. Die Daten wurden mit der Software Kaluza v2.1 (Beckman Coulter) analysiert. Astrozyten wurden als Glast+-Zellen, Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) als O4+-Zellen und Mikroglia als CD45lowCD11bhi-Zellen definiert. Der Prozentsatz an Glia unter den gesamten Gehirnzellen und die mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) von Csf1r pro Mikroglia wurden gemessen und der Gesamtgehalt an Csf1r-Protein wurde als MFI x Mikroglia-Anzahl berechnet.

Die Datenverteilungen wurden mit dem Shapiro-Wilk-Test untersucht. Für menschliche Daten wurde der ANOVA- oder Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen und der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen verwendet. ANCOVA mit Alter und Geschlecht als Kovariaten wurde für Plasma-CSF1R- und MRT-Daten durchgeführt, wobei weiße Blutkörperchen und ICV jeweils als zusätzliche Kovariaten einbezogen wurden und p-Werte für Mehrfachvergleiche durch FDR korrigiert wurden. Die Korrelation wurde mit der Methode von Pearson oder Spearman analysiert. Die Beziehungen zwischen CSF1R-Spiegel, kortikaler Größe und PSS-Score wurden mittels linearer Regression und Moderatoranalyse von PROCESS-v3.5 in SPSS-v27.0 (IBM) bewertet, kontrolliert nach Alter, Geschlecht und ICV. Für Tierdaten wurde eine Zwei-Wege-ANOVA verwendet, um die Wechselwirkung zwischen CUS und CSF1Ri zu untersuchen, mit Bonferroni-Korrektur für Post-hoc-Vergleiche. Die Abbildungen wurden in GraphPad Prism-v8.0.1 und online (http://www.bioinformatics.com.cn/) erstellt. Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM dargestellt und p oder FDR < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Wir hatten zuvor Vollblutproben von einer Kohorte von 128 FES-Patienten und 111 HCs, einschließlich der Probanden unserer aktuellen Studie, gesammelt und 9062 DEGs durch RNA-Sequenz identifiziert (45). Daher haben wir zunächst diesen Datensatz untersucht und herunterregulierte CSF1R-mRNA festgestellt (Abb. 1A). Da bekannt ist, dass CSF1R für die Gehirnentwicklung wichtig ist, haben wir funktionelle Genomdaten in GeneWeaver untersucht und 64 CSF1R-assoziierte Entwicklungsgene des menschlichen Gehirns abgerufen. Um besser darzustellen, welche der 64 Kandidatengene im Blut unserer Patienten verändert waren, überlappten wir sie mit Blut-RNA-seq-DEGs und fanden 11 hochregulierte und 17 herunterregulierte Gene, einschließlich CSF1R (Abb. 1A und 1B; Zusatzdatei). 1: Tabelle S2). Um funktionelle Beziehungen zwischen den 28 DEGs darzustellen, untersuchten wir ihre Interaktionen und GO-Anreicherung mit PPI-Analyse und zeigten drei verschiedene funktionelle Cluster, wobei PIK3CA, AKT1 und CSF1R jeweils die Hub-Gene waren (Abb. 1C) und die am höchsten bewerteten Der GO-BP-Signalweg reguliert den Entwicklungsprozess (Abb. 1D; Zusatzdatei 1: Tabelle S3). Um die CSF1R-Herunterregulierung bei den FES-Patienten im Vergleich zu den HCs zu validieren, wie durch die RNA-Seq (FDR = 0,003; Abb. 1E (n = 128 + 111)) gezeigt, haben wir das Plasma-CSF1R-Protein weiter gemessen und es bei beiden Patienten bestätigt Kohorten (p < 0,05; Abb. 1F (n = 126 + 102), Tabelle 1 (n = 50 + 44)).

Bei FES-Patienten waren die CSF1R- und DEG-Werte im Blut im Zusammenhang mit der Gehirnentwicklung verringert. (A) Ein Vulkandiagramm hebt 28 Blut-DEGs bei FES-Patienten im Vergleich zu HCs hervor. Gene mit FDR < 0,01 sind gefärbt (n = 128 + 111). Siehe auch Zusatzdatei 1: Tabelle S2. (B) Das Venn-Diagramm veranschaulicht die 28 DEGs, die in GeneWeaver mit der strukturellen Entwicklung des menschlichen Gehirns in Zusammenhang stehen. (C) Die PPI-Analyse zeigt funktionelle Interaktionen zwischen den 28 DEGs mit einem Konfidenzschwellenwert von 0,4 und einem Cluster-k-Mittelwert von 3. Die drei Cluster sind unterschiedlich gefärbt, wobei das Hub-Gen in jedem Cluster in roter Farbe und an jeder dreieckigen Spitze fett hervorgehoben ist . Die Linie zwischen Knoten zeigt den Typ/die Stärke einer Interaktion gemäß den Anmerkungen in String v11. (D) Ein Akkorddiagramm zeigt die sechs am häufigsten überrepräsentierten GO-BP-Subontologien für die 28 Grad, die mit der Gehirnentwicklung verbunden sind. Gene werden entsprechend dem beobachteten Log2FC geordnet und über farbige Bänder mit den ihnen zugewiesenen Begriffen verknüpft. Siehe auch Zusatzdatei 1: Tabelle S3 für die Pfadanalyse. (E) CSF1R-mRNA-Spiegel (n = 128 + 111). (F) CSF1R-Proteinspiegel (n = 126 + 102). Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; * p < 0,05 (ANCOVA), ** FDR < 0,01. CSF1R: Kolonie-stimulierender Faktor-1-Rezeptor; DEGs: differentiell exprimierte Gene; FES: Erste Episode von Schizophrenie; HCs: gesunde Kontrollen; PPI: Protein-Protein-Wechselwirkung

Wir haben auch die Teilnehmer untersucht, die sowohl eine MRT- als auch eine PSS-Untersuchung hatten. Die demografischen und klinischen Daten der Teilnehmer sind in Tabelle 1 aufgeführt (n = 51 + 46). Die FES-Patienten und die HCs unterschieden sich statistisch gesehen nicht in Alter, Geschlecht, Bildungsjahren und CTQ-Score (alle p > 0,05). Im Vergleich zu den HCs hatten die FES-Patienten jedoch einen niedrigeren CSF1R-Proteinspiegel (p < 0,05; Tabelle 1) und einen höheren PSSsum-Score (Abb. 2A, Tabelle 1), was positiv mit dem PANSSt-Score korrelierte (r = 0,334, p < 0,05). ; Abb. 2B).

CSF1R erleichterte eine negative Assoziation des oberen Frontalgyrus mit PSSsum bei HCs, aber nicht bei FES-Patienten. (A) PSSsum (n = 51 + 46). (B) Korrelation von PANSSt und PSSsum bei FES-Patienten (Spearman-Korrelation). (C) Beispielhafte MRT-Bilder, Farbverlauf basiert auf den statistischen F-Werten (detailliert in Tabelle 2) des Gruppenvergleichs. (D) Volumen des oberen Frontalgyrus und (E) Volumen des Parahippocampus-Gyrus. (F) Der CSF1R-mRNA-Spiegel im Blut milderte die negative Assoziation des oberen frontalen Gyralvolumens (unabhängige Variable) mit dem PSSsum-Score (abhängige Variable), kontrolliert durch Alter, Geschlecht und ICV bei HCs, vollständig. Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; * FDR oder p < 0,05 (ANCOVA). Siehe auch Abbildung S1. CSF1R: Kolonie-stimulierender Faktor-1-Rezeptor; DEGs: differentiell exprimierte Gene; FES: Erste Episode von Schizophrenie; HCs: gesunde Kontrollen; PSSsum: Summenwert der Skala für wahrgenommenen Stress

Als nächstes untersuchten wir 8 wichtige stressbedingte Gehirnregionen, einschließlich der PFC-Unterbereiche, des HPC und der HPC-assoziierten entorhinalen und parahippocampalen Gyri (Abb. 2C, Tabelle 2), und beobachteten verringerte Volumina im oberen Frontalgyrus (p < 0,005, FDR). = 0,02; Abb. 2D) und Gyrus parahippocampalis (p < 0,004, FDR = 0,032; Abb. 2E) bei den FES-Patienten im Vergleich zu den HCs. Darüber hinaus zeigte der orbitale Frontalgyrus bei den FES-Patienten im Vergleich zu den HCs ebenfalls eine nominelle Bedeutung für die Reduktion (p < 0,05; Tabelle 2). Der HPC und andere kortikale Strukturen zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede (Tabelle 2).

Als nächstes untersuchten wir Wechselbeziehungen zwischen den kortikalen Strukturen, CSF1R-mRNA oder -Protein und PSS mit linearer Regression und Moderatoranalysen, die durch Alter, Geschlecht und ICV gesteuert werden, und sagten voraus, dass ein Strukturdefizit des Gehirns der Stressanfälligkeit zugrunde liegt und CSF1R eine der molekularen Maschinen ist, die das Gehirn modulieren und Verhalten, z. B. PSSsum als abhängige Variable, kortikale Volumina als unabhängige Variablen und CSF1R-Level als Moderator (Abb. 2F, n = 46). Das Modell zeigte, dass bei den HCs, aber nicht bei den FES-Patienten, die CSF1R-mRNA negativ mit der PSSsum assoziiert war (β = -9,784, p < 0,05). Der CSF1R interagierte auch mit dem oberen Frontalgyrus (R2 = 0,083, p < 0,05) und da die direkte Assoziation der Größe des oberen Frontalgyrus mit der PSSsum unbedeutend war (β = -5,335, p = 0,25), deutet dies darauf hin, dass der CSF1R hatte einen vollständigen Moderatoreffekt auf die Korrelation des oberen frontalen Gyrals mit der PSS-Summe (β = 6,109, 95 %-Konfidenzintervall (CI) = 1,642 ~ 10,578, p < 0,01). Darüber hinaus moderierten die CSF1R-mRNA und das CSF1R-Protein auch die negativen Assoziationen des mittleren Frontalgyrus (β = 0,383, p <0,05) und des HPC (β = 0,477, p <0,05) mit der PSSsum in HCs (Zusatzdatei 2: Abb. S1A, n = 46). Wir fanden auch heraus, dass bei den FES-Patienten (n = 51) die CSF1R-mRNA negativ mit dem PSSsum-Score (r = -0,249, p <0,05; Zusatzdatei 2: Abb. S1B) und dem PANSSt-Score (r = -) korrelierte. 0,365, p < 0,01; Zusatzdatei 2: Abb. S1C).

Diese klinischen Ergebnisse legen nahe, dass der CSF1R mit einer Schutzreaktion auf stressbedingte kortikale Strukturveränderungen in den HCs verbunden sein könnte, die bei den FES-Patienten verloren ging.

Wir verwendeten außerdem ein CUS-Mausmodell (dauernd 8 Wochen) in Kombination mit einem CSF1Ri (3 mg PLX3397/Maus/Tag für 2 Wochen) (n = 9 ~ 10 Mäuse pro Gruppe) (Abb. 3A). Wir haben zunächst ihre Angst in OFT und EPM bewertet. Es wurden Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri auf das Verhältnis von Eckdistanz/Gesamtdistanz im OFT und das Verhältnis der Zeit zum Öffnen/Schließen der Arme im EPM beobachtet (beide p < 0,001). Die Angst wurde durch den CUS (p < 0,05/0,01), den CSF1Ri (p < 0,05/0,001) oder die CUS-CSF1Ri-Kombination (p < 0,05/0,0001) im Vergleich zum Ctr-Veh verstärkt. Es wurde kein kumulativer Effekt der CUS-CSF1Ri-Kombinationsbehandlung festgestellt (Abb. 3B und 3C).

CUS und CSF1Ri verstärkten die Angst bei Mäusen. (A) Schema, das den experimentellen Entwurf darstellt. (B) Verhältnis (%) der zurückgelegten Strecke in Ecken (m) zur gesamten zurückgelegten Strecke (m) in einem offenen Feld und (C) Verhältnis (%) der Zeit, die in offenen Armen im Vergleich zu geschlossenen Armen in einem erhöhten Plus-Labyrinth verbracht wird (n = 9–10 Mäuse pro Gruppe). Ctr: Kontrolle; CUS: chronischer unvorhersehbarer Stress; CSF1Ri: CSF1R-Inhibitor; EPM: erhöhtes Plus-Labyrinth; OFT: Freilandtest; Fahrzeug: Fahrzeug. Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; */**/***/**** p < 0,05/0,01/0,001/0,0001 im Vergleich zu Ctr-Veh. Zweifaktorielle ANOVA mit Bonferroni-Korrektur

Als nächstes untersuchten wir die PFC mittels RNA-Seq (n = 7 Mäuse pro Gruppe) und identifizierten 2750 DEGs, darunter 1204 hochregulierte und 1546 herunterregulierte DEGs in den vier Gruppen. Die GO-BP-Anreicherungsanalyse dieser DEGs zeigte, dass Zelladhäsion und Angiogenese die wichtigsten Wege sind (Abb. 4A–C; Zusatzdatei 1: Tabellen S4 und S5; Zusatzdatei 2: Abb. S2A), wobei die meisten angiogenen DEGs vorkommen im Vergleich zum Ctr-Veh durch den CSF1Ri oder den CUS-CSF1Ri und einige durch den CUS herunterreguliert (Abb. 4B und 4C). Einige Tight-Junction-Moleküle wurden auch durch CUS oder CSF1Ri herunterreguliert (Zusatzdatei 2: Abb. S2A). Diese legen nahe, dass CUS und CSF1Ri das zerebrale Gefäßsystem beeinflussen.

Um die RNA-seq-Daten zu validieren, haben wir Csf1r und hochrangige angiogene Gene (Ang, Cspg4, Pik3cg, Ptk2b) im PFC mittels RT-QPCR gemessen. Es bestanden signifikante Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri auf Csf1r und Pik3cg (p < 0,05/0,01). Das CUS, das CSF1Ri oder die CUS-CSF1Ri-Kombination reduzierten die Expression von Csf1r (Abb. 4D) und Pik3cg (Abb. 4E) im Vergleich zum Ctr-Veh (p < 0,01/0,001/0,001 für beide Gene). Der CSF1Ri reduzierte im Vergleich zum Ctr-Veh auch den Ang- und Cspg4-Ausdruck (beide p <0,001) und verstärkte gleichzeitig den Ptk2b-Ausdruck (p <0,01) (Zusatzdatei 2: Abb. S2B-S2D).

CUS und CSF1Ri hemmten Csf1r- und angiogene Gene bei Mäusen. (A) Die GO-BP-Anreicherungsanalyse zeigt aus Gruppenvergleichen abgeleitete DEG-Pfade mit dem höchsten Rang. (B) Das Vulkandiagramm zeigt diese DEGs, die rot gefärbt sind, wenn -Log10 adj. p ≥ 1,3 und |Log2FC| ≥ 0,2 und in Blau, wenn |Log2FC| < 0,2. Angiogene DEGs werden durch rote Punkte mit Gensymbolen hervorgehoben, wenn -Log10 adj. p ≥ 3. (C) Heatmap zeigt 38 angiogene DEGs. Herunterregulierte (im violetten Rahmen) und hochregulierte (im orangefarbenen Rahmen) Gene werden in der Heatmap hervorgehoben. (D) mRNA-Expression von Csf1r und (E) mRNA-Expression von Pik3cg im PFC (n = 7 Mäuse pro Gruppe). Ctr: Kontrolle; CUS: chronischer unvorhersehbarer Stress; CSF1Ri: CSF1R-Inhibitor; Fahrzeug: Fahrzeug. Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; **/*** p < 0,01/0,001 im Vergleich zu Ctr-Veh. Zweifaktorielle ANOVA mit Bonferroni-Korrektur. Siehe auch Zusatzdatei 1: Tabellen S4 und S5 und Zusatzdatei 2: Abb. S2

Wir haben die PFC- (n = 3 Mäuse/12 Abschnitte) und HPC-Abschnitte (n = 3 Mäuse/6 Abschnitte) weiter durch Immunhistochemie auf CD31 und IBA1 gefärbt (Abb. 5A; Zusatzdatei 2: Abb. S4A). Es gab Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri hinsichtlich der Blutgefäßdichte (PFC: p < 0,01, HPC: p < 0,05) und der gesamten CD31-Intensität (beide p < 0,01). Beide Parameter wurden durch CUS oder CSF1Ri verringert (alle p < 0,05) im Vergleich zu Ctr-Veh, wohingegen kein kumulativer Effekt der CUS-CSF1Ri-Kombinationsbehandlung im Vergleich zu Ctr-Veh oder Einzelbehandlung auftrat (Abb. 5B & 5C; Zusatzdatei 2: Abb. S4B & S4C). Daher war die Verringerung der CD31-Intensität auf eine verringerte Blutgefäßdichte zurückzuführen, und CUS und CSF1Ri schienen sich gegenseitig nicht bei der Beeinflussung der Angiogenese zu unterstützen.

CUS und CSF1Ri reduzierten CD31+-Blutgefäße und beeinflussten VAMs und NVAMs bei Mäusen unterschiedlich. (A) Repräsentative Färbung von CD31 und IBA1 im PFC (Maßstabsbalken = 10 µm) mit vergrößerten VAMs und NVAMs (angezeigt durch weiße bzw. gelbe Pfeilspitzen). (B) Blutgefäßdichte (z. B. Gefäßfläche/Gesamtfläche*100 %) und (C) Gesamt-CD31-Intensität. (D) TMs-(einschließlich VAMs und NVAMs)-Nr. und (E) Gesamtintensität von IBA1. (F) Verhältnis von VAMs-Anzahl/TMs-Anzahl. und (G) Verhältnis der IBA1-Intensität in VAMs/TMs. (H) Mikroglia-Zellgröße, (I) Zweiggröße und (J) Zellsomagröße (n = 3 Mäuse/12 Abschnitte/40 bis 200 Zellen pro Gruppe). Ctr: Kontrolle; CUS: chronischer unvorhersehbarer Stress; CSF1Ri: CSF1R-Inhibitor; Keine Nummer; TM: Gesamtmikroglia/Makrophagen; Veh: Fahrzeug; VAMs: gefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen; NVAMs: nicht gefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen. Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; */**/*** p < 0,05/0,01/0,001. Zweifaktorielle ANOVA mit Bonferroni-Korrektur. Siehe auch Zusatzdatei 2: Abb. S3 und S4

Für IBA1+-Mikroglia/Makrophagen haben wir sie in VAMs (z. B. juxtavaskuläre Mikroglia/Makrophagen) und NVAMs (z. B. nicht gefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen) unter den gesamten Mikroglia/Makrophagen (TMs) eingeteilt (PFC: n = 3– Mäuse/12 Abschnitte/40 ~ 200 Zellen pro Gruppe, HPC: n = 3 Mäuse/6 Abschnitte/20 ~ 100 Zellen pro Gruppe). Es wurden Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri auf IBA1-Intensitäten und Zellzahlen gefunden (alle p < 0,05). Der CUS, der CSF1Ri oder die CUS-CSF1Ri-Kombination verringerten die TMs-Nr. (alle p < 0,05; Abb. 5D; Zusatzdatei 2: Abb. S4D) und die gesamte IBA1-Intensität aufgrund des Verlusts der TMs (alle p < 0,05; Abb. 5E; Zusatzdatei 2: Abb. S4E), verglichen zum Ctr-Fahrzeug.

Obwohl die myeloische Ablation durch CSF1Ri in der Literatur häufig verwendet wurde, wurde unseres Wissens nur über Auswirkungen auf die gesamte myeloische Population berichtet und es ist nur sehr wenig über die überlebenden Mikroglia/Makrophagen bekannt, von denen angenommen wird, dass sie das Gehirn als mikrogliale Vorläuferzellen neu besiedeln [ 24, 46]. Daher ist es unerlässlich, die Mikroglia-/Makrophagenprofile unter verschiedenen Bedingungen besser zu verstehen. Deshalb haben wir uns bemüht, die VAMs und NVAMs weiter zu charakterisieren. Interessanterweise bestanden Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri in Bezug auf die Verhältnisse von VAMs-Nr./TMs-Nr. (PFC: p < 0,05) und IBA1-Intensität in VAMs/TMs (sowohl PFC als auch HPC: p < 0,05), die insbesondere durch CSF1Ri in PFC gedämpft wurden (beide p < 0,05; Abb. 5F und 5G), und ähnlich im HPC (Zusatzdatei 2: Abb. S4F & S4G) im Vergleich zum Ctr-Veh, während die Verhältnisse der NVAMs-Nr./TMs-Nr., der IBA1-Intensität in NVAMs/TMs und der IBA1 Die Intensität in NVAMs/VAMs war erhöht (PFC: alle p <0,05; Zusatzdatei 2: Abb. S3A-S3C). Dies impliziert eine bevorzugte Eliminierung der VAMs durch den CSF1Ri, möglicherweise aufgrund des Blutwegs der Arzneimittelabgabe und/oder der spezifischen Empfindlichkeit der VAMs. Der CUS oder die CUS-CSF1Ri-Kombination zeigten eine ähnliche unterdrückende Wirkung wie der CSF1Ri auf die Verhältnisse der IBA1-Intensität im Vergleich zum Ctr-Veh (alle p < 0,05; Abb. 5G; Zusatzdatei 2: Abb. S3B, S3C, S4G) . Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl CSF1Ri als auch CUS die VAMs stärker dämpfen als die NAVMs.

Für die Mikroglia-Morphometrie wurden Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri auf die Mikroglia-Zellengröße (PFC: p < 0,05, HPC: p < 0,001) und Zweiggröße (beide p < 0,001) gefunden. Das CUS, aber nicht die anderen drei Erkrankungen, verursachte eine Vergrößerung sowohl der Mikrogliazellengröße als auch der Verzweigungsgröße in den NVAMs im Vergleich zu den VAMs im PFC (beide p < 0,05; Abb. 5H und 5I), wohingegen diese im Ctr- vorkamen. Fahrzeug, aber keine anderen Gruppen im HPC (beide p < 0,05; Zusatzdatei 2: Abb. S4H & S4I). Durch die Kombination der VAMs + NVAMs induzierte der CUS eine Vergrößerung sowohl der Mikrogliazellengröße als auch der Zweiggröße im Vergleich zum Ctr-Veh im PFC (beide p < 0,05; Abb. 5H und 5I), wohingegen der CSF1Ri oder der CUS- CSF1Ri hatte gegensätzliche Auswirkungen auf diese beiden Parameter (alle p <0,05; Abb. 5H und 5I; Zusatzdatei 2: Abb. S3D und S3E). Die Größe des Zellsomas wurde durch den CSF1Ri im Vergleich zum Veh im PFC stark vergrößert (p <0,001; Abb. 5J; Zusatzdatei 2: Abb. S3F). Ähnliche morphologische Veränderungen traten im HPC auf (Zusatzdatei 2: Abb. S4H-S4J).

Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass CSF1Ri die VAMs bevorzugt eliminiert und sowohl die VAMs als auch die NVAMs entzweigt und dass VAMs im Gegensatz zu den NVAMs gegen die CUS-induzierte Verzweigung resistent sind.

Wir haben CSF1Ri weiter validiert, indem wir Mikroglia zusammen mit anderen Gliapopulationen, nämlich Astrozyten, OPCs und Nonglia im HPC, mittels Durchflusszytometrie quantifiziert haben (n = 7 Mäuse pro Gruppe). Eine hierarchische Gating-Strategie wird durch repräsentative Punktdiagramme in Abb. 6A-F dargestellt, und eine negative Färbung durch Isotyp-Kontrollantikörper ist in der Zusatzdatei 2: Abb. S5 dargestellt.

Bemerkenswerterweise gab es wie bei den TMs im PFC (Abb. 5D und 5E) Wechselwirkungen zwischen dem CUS und dem CSF1Ri in Bezug auf den Prozentsatz (%) der gesamten Hippocampus-Mikroglia und den gesamten Csf1r-Proteinspiegel (beide p < 0,05). Die CUS-, CSF1Ri- oder CUS-CSF1Ri-Kombination reduzierte das gesamte Csf1r-Protein (aufgrund des Verlusts von Mikroglia und im Einklang mit den RNA-seq/QPCR-Ergebnissen, Abb. 6G) und den Mikroglia-Prozentsatz (Abb. 6H) im Vergleich zu Ctr-Veh (p < 0,05/0,001/0,001 für beide Parameter). Darüber hinaus beobachteten wir bei der Messung des MFI von Csf1r an jeder überlebenden Mikroglia dessen signifikante Abnahme, die durch das CUS im Vergleich zum Ctr-Veh hervorgerufen wurde (p <0,01; Zusatzdatei 2: Abb. S2E), und rekapitulierten unsere klinischen Daten.

CUS und CSF1Ri reduzierten den Mikroglia- und Csf1r-Spiegel bei Mäusen. (AF) Repräsentative Durchflusszytometrie-Punktdiagramme, die die Gating-Strategie für Hippocampus-Mikroglia, Csf1r+-Mikroglia, OPCs, Astrozyten und Nichtglia zeigen. (G) Csf1r-Proteinspiegel, ausgedrückt durch die Gesamtmikroglia. (H–K) % der gesamten Mikroglia, OPCs, Astrozyten und Nichtglia (n = 7 Mäuse pro Gruppe). (L) Hippocampusbereich (n = 3 Mäuse pro Gruppe). Ctr: Kontrolle; CUS: chronischer unvorhersehbarer Stress; CSF1Ri: CSF1R-Inhibitor; Keine Nummer; OPC: Oligodendrozyten-Vorläuferzelle; Veh: Fahrzeug. Daten dargestellt als Mittelwert ± SEM; */**/*** p < 0,05/0,01/0,001. Zweifaktorielle ANOVA mit Bonferroni-Korrektur

Interessanterweise beobachteten wir eine zusätzliche Interaktion des CUS und des CSF1Ri (p <0,01) auf den OPCs. Das CUS-CSF1Ri erhöhte gemeinsam die OPCs im Vergleich zum Ctr-Veh, dem CUS-Veh oder dem Ctr-CSF1Ri (p < 0,01/0,001/0,01), während eine einzelne Behandlung die OPCs im Vergleich zum Ctr-Veh nicht beeinflusste Dies deutet auf eine verstärkende Wirkung der CUS-CSF1Ri-Kombination auf die OPCs im Vergleich zur Einzelbehandlung hin (Abb. 6I). Dennoch hatten CUS und CSF1Ri keinen Einfluss auf die Häufigkeit der Astrozyten und Nonglia (Abb. 6J und 6K). Wir haben auch die durch DAPI in der Immunhistochemie gefärbte Fläche des HPC (n = 3 Mäuse pro Gruppe) gemessen. Der CUS und der CSF1Ri hatten keinen Einfluss auf diese Messung (Abb. 6L).

Die aktuelle Studie zeigt, dass FES-Patienten einen höheren Stress wahrnahmen als HCs; Der CSF1R-Spiegel und die subregionale PFC-Größe waren bei den FES-Patienten verringert; Der CSF1R-mRNA-Spiegel war mit einer Schrumpfung des oberen Frontalgyrus als Reaktion auf wahrgenommenen Stress bei den HCs, aber nicht bei den FES-Patienten verbunden; Ähnlich wie bei CUS verstärkte CSF1Ri die Angst und regulierte die Angiogenese bei Mäusen herunter; Das CSF1Ri eliminierte bevorzugt VAMs und induzierte zytoarchitektonische Veränderungen anders als das CUS im Mausgehirn. Dies sind unseres Wissens die ersten Belege für die Beteiligung von CSF1R an Schizophrenie und der vaskulären Assoziation von Mikroglia/Makrophagen im Zusammenhang mit Stress.

Unser Befund einer niedrigeren CSF1R-mRNA und eines niedrigeren CSF1R-Proteins bei FES-Patienten steht im Einklang mit mehreren früheren Studien. In den Kortizes [31,32,33] und der Milz von Patienten mit chronischer Schizophrenie wurde über geringere CSF1R-mRNA-Werte berichtet [47]. Die in diesen Studien beobachtete Reduktion von CSF1R kann durch die Chronizität der Erkrankung oder durch Antipsychotika beeinflusst werden. Im Gegensatz dazu zeigten unsere aktuellen Beobachtungen zum CSF1R-Spiegel im Blut eine minimale Arzneimittelwirkung, was auf eine Beeinträchtigung der CSF1R-Funktion im Frühstadium der Schizophrenie hindeutet. Angesichts der Tatsache, dass CSF1R fast ausschließlich von myeloischen Zellen im Gehirn exprimiert wird und bei psychiatrischen Erkrankungen Veränderungen der zerebrovaskulären Permeabilität festgestellt wurden, die periphere entzündliche Auswirkungen auf das Gehirn ermöglichen [48], könnten unsere Ergebnisse für stressbedingte Erkrankungen von hoher Relevanz sein Gehirnpathophysiologie des FES.

Wir fanden heraus, dass ein PFC-Unterbereich, der obere Frontalgyrus, bei den FES-Patienten kleiner war als bei den HCs. Obwohl es keine strukturelle Veränderung im HPC gab, beobachteten wir bei den FES-Patienten kleinere Volumina des benachbarten Gyrus parahippocampus als bei den HCs. Defizite dieser Regionen wurden mit psychotischen Symptomen wie akustischen Halluzinationen und gestörten Gedanken bei Schizophrenie in Verbindung gebracht [49, 50]. Noch interessanter ist, dass wir festgestellt haben, dass die Volumina einiger PFC-Unterregionen und des HPC negativ mit PSS assoziiert sind. Darüber hinaus interagierte die CSF1R-mRNA oder das Blut-CSF1R-Protein mit diesen Gehirnregionen und milderte deren negative Assoziationen mit dem PSS bei den HCs, nicht jedoch bei den FES-Patienten. Darüber hinaus korrelierte der CSF1R-mRNA-Spiegel negativ sowohl mit dem PSS- als auch dem PANSSt-Score. Dies deutet auf die Bedeutung des CSF1R bei der Stressregulierung hin, indem er diese limbischen Strukturen moduliert, die bei FES-Patienten möglicherweise dysfunktional sind. Darüber hinaus korrelierten die PSS-Werte positiv mit dem PANSSt, was die Annahme stützt, dass Stress Psychosen verschlimmert [4] und die Schwere psychotischer Symptome mit der Schwere von Angstsymptomen korreliert [51].

Um darzustellen, wie der CSF1R die Stressreaktion regulieren kann, verwendeten wir ein CUS-Mausmodell und verabreichten einen Inhibitor (PLX3397, CSF1Ri), um Csf1r in Mikroglia zu blockieren. Wichtig ist, dass wir herausfanden, dass CSF1Ri für B6N-Mäuse ähnlich anxiogen war wie CUS. Unsere Beobachtung bestätigt frühere Studien, in denen berichtet wurde, dass Csf1r+/−-Mäuse neben kognitiven und sensomotorischen Defiziten auch Angstzustände zeigten [25]. Andere Studien haben jedoch keine Wirkung des CSF1Ri auf die Angst bei Mäusen beobachtet [24]. Diese Diskrepanzen können auf unterschiedliche Arten der CSF1Ri-Verabreichung zurückzuführen sein, was weitere sorgfältige Untersuchungen erfordert.

Wir fanden heraus, dass die IBA1-Intensität in VAMs durch den CUS im Vergleich zu NVAMs empfindlicher gedämpft wurde, was auf eine weniger juxtavaskuläre Assoziation von Mikroglia-/Makrophagenprozessen nach dem CUS schließen lässt. Unterdessen verringerte der CUS die Mikroglia im PFC und im HPC, was sowohl durch unsere eigene Beobachtung, dass der CUS die mikrogliale Csf1r-Expression dämpfte, die für das Überleben der Mikroglia von entscheidender Bedeutung ist, als auch durch einen früheren Bericht erklärt werden kann, dass der CUS mikrogliale Apoptose induzierte [30]. . Unsere Beobachtung der gedämpften Csf1r-Expression steht auch im Einklang mit einer früheren Studie zum CUS [52] und stützt unsere klinischen Daten, die zeigen, dass der niedrigere CSF1R mit dem höheren PSS verbunden war. Es ist zu beachten, dass es sich bei den VAMs auch um perivaskuläre Makrophagen handeln kann, die nach dem CUS oder dem CSF1Ri den Mikroglia-Phänotyp annehmen und schwer zu erkennen sind, da sie mit Mikroglia gemeinsame myeloische Marker haben, einschließlich Csf1r und IBA1 [15].

Interessanterweise erleichterte CSF1Ri nicht die Wirkung des CUS auf Angstverhalten und Mikroglia-Parameter, einschließlich der Anzahl und Morphologie der VAMs sowie der Expression von CD31 und einigen angiogenen Genen. Wir vermuten, dass gestresste Mikroglia weniger empfindlich auf CSF1Ri reagieren, da der CUS sowohl die Mikroglia-Häufigkeit als auch den Csf1r-Spiegel in den Mikroglia dämpfte. Dennoch können einige Zytoarchitekturen des Gehirns, wie z. B. OPCs, aufgrund ihrer Regenerationsfähigkeit, die möglicherweise durch CSF1Ri gezündet wird, bei der Stressanpassung robust sein, wie wir hier beobachtet haben (Abb. 6I). Die Desensibilisierung des mikroglialen Csf1r nach dem CUS bestätigt auch deutlich unsere klinische Beobachtung, dass die negative Assoziation des CSF1R-Spiegels mit dem PSS bei den FES-Patienten im Vergleich zu den HCs weniger signifikant war.

Chronischer Stress beeinflusst die Angiogenese, indem er Endothelmoleküle dämpft und Gefäßentzündungen beschleunigt [53], und eine verminderte Angiogenese ist mit stressbedingten psychiatrischen Störungen verbunden [48, 54]. Stress beeinträchtigt auch die Blut-Hirn-Schranke bei psychiatrischen Erkrankungen [54, 55] und verändert die Genexpression von Endothelzelladhäsionsmolekülen im Gehirn bei Schizophreniepatienten mit „starker Entzündung“ [56]. Unsere RNA-Seq- und immunhistochemischen Ergebnisse zur CUS-beeinträchtigten Angiogenese im Maus-PFC stimmen mit diesen früheren Studien überein und legen nahe, dass die Blutgefäßassoziation von Mikroglia/Makrophagen die zerebrovaskuläre Integrität regulieren könnte.

Wichtig ist auch, dass wir herausfanden, dass CSF1Ri die meisten Zelladhäsionen und angiogenen DEGs wie Pik3cg herunterregulierte, die Blutgefäßdichte verringerte und vorzugsweise die juxtavaskulären VAMs im PFC der Maus verringerte. Bestätigend berichtete eine kürzlich durchgeführte Studie über eine durch CSF1Ri induzierte Leckage der Blut-Hirn-Schranke über gedämpfte Tight-Junction-Gene [57]. Über Mikroglia-Gefäß-Interaktionen im erwachsenen Gehirn ist jedoch wenig bekannt. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass etwa 30 % der Mikroglia kapillarassoziiert sind und ständig den Zustrom von durch Blut übertragenen Bestandteilen in lebende erwachsene Mäuse überwachen; Darüber hinaus führte die Mikroglia-Depletion mit CSF1Ri (PLX3397) zu einem Anstieg des Kapillardurchmessers um 15 % im Vergleich zur Kontrolle [58]. Unsere RNA-Seq- und immunhistochemischen Ergebnisse zum CSF1Ri unterstützen diese In-vivo-Bildgebungsstudie und liefern eine weitere Darstellung der molekularen Mechanismen der Mikroglia-Assoziation mit der neurovaskulären Einheit. Derzeit fehlen noch klinische und präklinische Studien zur angiogenen Funktion von Mikroglia/Makrophagen bei psychiatrischen Erkrankungen, unsere Arbeit gibt somit einen ersten Einblick in dieses Thema.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Dazu gehören die geringe Stichprobengröße in unseren klinischen und präklinischen Kohorten, kein Vergleich möglicher Geschlechtsunterschiede (nur männliche Mäuse wurden untersucht) und der Querschnittscharakter unseres klinischen Studiendesigns. Darüber hinaus kann der in unserer aktuellen Studie verwendete PSS nur den wahrgenommenen Stress eines Probanden im letzten Monat widerspiegeln, während der CTQ-Score, der frühe Lebenstraumata widerspiegelt, bei den FES-Patienten keine signifikanten Ergebnisse zeigte, was darauf hindeutet, dass er nicht der alleinige Faktor für Psychosen ist. Dies deutet darauf hin, dass die Einbeziehung anderer klinischer Parameter, die längere traumatische Erfahrungen im Erwachsenenalter widerspiegeln, wie z. B. die Lebensereignisskala (LES) für das letzte Jahr und den Cortisolgehalt der Haare für die letzten drei Monate, die Ergebnisse genauer und überzeugender machen kann.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass CSF1R einen Mechanismus zur Stressbewältigung bereitstellen könnte, indem es die Mikroglia-/Makrophagen-Assoziation mit dem Gehirngefäßsystem reguliert, die bei Schizophrenie gestört sein könnte. Derzeit wurden in klinisch-psychiatrischen Studien nur generische entzündungshemmende Medikamente mit begrenzten und sogar fraglichen therapeutischen Wirkungen getestet. Dies erfordert ein besseres Verständnis der Funktionen von Mikroglia-Subpopulationen und ihrer Effektormoleküle, was spezifischere Zielkandidaten für die Entwicklung diagnostischer Biomarker und therapeutischer Arzneimittel bei neuropsychiatrischen Erkrankungen liefern würde. Unsere Erkenntnisse können daher bei der Entwicklung solcher Instrumente zur Behandlung dieser Störungen hilfreich sein.

Die in dieser Studie vorgestellten RNA-seq-Datensätze sind im Repository des European Nucleotide Archive (ENA) unter der Zugangsnummer PRJEB53454 zu finden.

Varianzanalyse

Analyse der Kovarianz

Koloniestimulierender Faktor-1-Rezeptor

CSF1R-Hemmung

Kontrolle

Chronischer unvorhersehbarer leichter Stress

Fragebogen zu Kindheitstraumata

Differenziell exprimierte Gene

Erhöhtes Plus-Labyrinth

Falscherkennungsrate

Erste Episode von Schizophrenie

Gen-Ontologie

Gesunde Kontrollen

Intrakranielles Volumen

Mittlere Fluoreszenzintensität

Magnetresonanztomographie

Nummer

Nichtgefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen

Freilandtest

Oligodendrozyten-Vorläuferzelle

Positiver und negativer Symptomskalen-Gesamtscore

Protein-Protein-Interaktion

Summenwert der Skala für wahrgenommenen Stress

RNA-Sequenzierung

Gesamtzahl der Mikroglia/Makrophagen

Fahrzeug

Gefäßassoziierte Mikroglia/Makrophagen

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Unzutreffend

Diese Arbeit wurde von den Zuschüssen 81771452 und 82171507 der National Natural Science Foundation of China, den Zuschüssen R01MH112180 des National Institute of Health, dem Mobilitas Plus-Programm Nr. MOBTT77 des Estnischen Forschungsrats und des Regionalen Entwicklungsfonds der Europäischen Union und dem persönlichen Forschungsförderungsteam des Estnischen Forschungsrats unterstützt Förderprojekt Nr. PRG878.

Ling Yan und Yanli Li haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Institut für Biomedizin und translationale Medizin, Medizinische Fakultät, Universität Tartu, Tartu, Estland

Ling Yan, Fangling Xuan, Keerthana Chithanathan, Alexander Zharkovsky und Li Tian

Psychiatrie-Forschungszentrum, Beijing Huilongguan Hospital, Zentrum für Gesundheitswissenschaften der Universität Peking, Klinische Medizinische Fakultät der HuiLongGuan-Universität der Peking-Universität, Peking, VR China

Yanli Li, Fengmei Fan, Mengzhuang Gou, Wei Feng, Wei Li, Junchao Huang, Hongna Li, Wenjin Chen, Baopeng Tian, ​​​​Zhiren Wang, Shuping Tan, Yunlong Tan und Li Tian

Abteilung für Psychiatrie, School of Medicine, Maryland Psychiatric Research Center, University of Maryland, Baltimore, USA

L. Elliot Hong

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LY und LT analysierten alle Daten und verfassten die Arbeit. LY führte die CUS-Modellkonstruktion und Verhaltenstests an Mäusen durch, sorgte dafür, dass die Immunhistochemie funktionierte, und half KC, der das Experiment zur Durchflusszytometrie durchführte. LT und YT haben das Projekt entworfen, die Finanzierung für diese Studie erhalten und sind für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse verantwortlich. YL, FF, WF, WL, JH, HL, MG und WC waren für die Rekrutierung von Patienten, die Durchführung klinischer Bewertungen, die Bildgebung von Neuronen und das Sammeln von Proben verantwortlich. MG führte ELISA- und RT-QPCR-Experimente durch. FX beteiligte sich an immunhistochemischen und bildverarbeitenden Arbeiten. LEH war an der klinischen Forschung und der Finanzierung der Studie beteiligt. AZ war an der CUS-Modellierung beteiligt und verbesserte das Manuskript. BT, ZW und ST wurden eingeladen, die Ideen weiterzuentwickeln und das Manuskript zu bearbeiten. Alle Autoren haben zum endgültigen Manuskript beigetragen und es genehmigt.

Korrespondenz mit Yunlong Tan oder Li Tian.

Der klinische Teil der Studie wurde von der Institutionellen Ethikkommission des Beijing Huilongguan Hospital mit der Lizenz Nr. 2017-49 genehmigt. Von jedem Probanden wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Der präklinische Teil der Studie wurde von der Estnischen Nationalen Tierversuchsbehörde mit der Lizenz Nr. 171 genehmigt.

Alle Autoren haben ihr Einverständnis zur Veröffentlichung des aktuellen Werkes.

LEH hat Forschungsgelder oder Beratungshonorare für Forschungsprojekte von Mitsubishi, Your Energy Systems LLC, Neuralstem, Taisho, Heptares, Pfizer, Luye Pharma, IGC Pharma, Sound Pharma, Takeda und Regeneron erhalten oder plant dies. Keiner war am Design, der Analyse oder den Ergebnissen der Studie beteiligt. Alle anderen Autoren erklären keine konkurrierenden kommerziellen und finanziellen Interessen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Liste der Maus-Gen-qPCR-Primer. Tabelle S2. Menschliches Blut DEGs_FES/HC. Tabelle S3. Menschliches Blut DEGs_GOBP. Tabelle S4. Maus-PFC DEGs_CUS/CSF1Ri. Tabelle S5. Maus-PFC DEGs_GOBP.

CSF1R erleichterte die negativen Assoziationen von Gehirnstrukturen mit PSS-Scores bei HCs. Abb. S2. CUS/CSF1Ri beeinflusste die Expression von DEGs, die die Zelladhäsion und Csf1r im Maus-PFC vermitteln. Abb. S3. Veränderungen der IBA1-Intensität und -Morphologie in Mikroglia/Makrophagen durch CUS- und CSF1Ri-Behandlungen im Mäuse-PFC. Abb. S4. CUS/CSF1Ri reduzierte CD31+-Blutgefäße und beeinflusste VAMs und NVAMs im Maus-HPC unterschiedlich. Abb. S5. Repräsentative Punktdiagramme von Negativkontrollen, die in der durchflusszytometrischen Analyse verwendet werden.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Yan, L., Li, Y., Fan, F. et al. CSF1R reguliert die Stressreaktion im Zusammenhang mit Schizophrenie und die Gefäßassoziation von Mikroglia/Makrophagen. BMC Med 21, 286 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02959-8

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Eingegangen: 28. Februar 2023

Angenommen: 22. Juni 2023

Veröffentlicht: 04. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02959-8

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